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Ulipristalacetat, CAS 54201-84-2

In der Tat

Ulipristalacetat, CAS 54201-84-2


Ulipristalacetat, ein Progesteron-Rezeptor-Modulator für die Notfallkontrazeption.


Abstrakt

Unerwünschte Schwangerschaft ist ein globales reproduktives Gesundheitsproblem. Notfallkontrazeption ist definiert als die Verwendung von Medikamenten oder Geräten nach ungeschütztem oder ungeschütztem Geschlechtsverkehr, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern. 1,5 mg Levonorgestrel als Einzeldosis oder in zwei Dosierungen mit 12 h Abstand innerhalb von 72 h ungeschützten Geschlechtsverkehrs ist das aktuelle Goldstandard-Notfall-Verhütungsschema. Diese Methode ist nur wirksam, wenn sie so bald wie möglich nach dem Geschlechtsverkehr und vor dem Eisprung angewendet wird. Eine einzelne Dosis von 30 mg Ulipristalacetat, ein neuer selektiver Progesteronrezeptormodulator, wurde kürzlich für die Notfallkontrazeption vorgeschlagen, die bis zu 120 Stunden ungeschützten Geschlechtsverkehr mit ähnlichen Nebenwirkungsprofilen wie Levonorgestrel verwendet. Ulipristalacetat könnte möglicherweise eine Schwangerschaft verhindern, wenn es in der fortgeschrittenen follikulären Phase verabreicht wird, selbst wenn die luteinisierenden Hormonspiegel bereits begonnen haben zu steigen, eine Zeit, in der Levonorgestrel nicht länger wirksam ist, den Eisprung zu hemmen.


EINFÜHRUNG

Trotz der Verfügbarkeit hochwirksamer Verhütungsmethoden sind viele Schwangerschaften nicht beabsichtigt. Heute ist Levonorgestrel in der Dosis von 1,5 mg, die innerhalb von 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr eingenommen wird, das am häufigsten verwendete Notfallverhütungsprogramm. Die derzeitigen Methoden der hormonellen Notfallkontrazeption verhindern in der fortgeschrittenen präovulatorischen Phase die Follikelruptur nicht und sind nur wirksam, wenn sie so schnell wie möglich nach dem Geschlechtsverkehr und vor dem Eisprung angewendet werden. [1,2] Ulipristalacetat, ein selektives Progesteron Rezeptor Modulator, kann bis zu 5 Tage (120 h) nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr verwendet werden. [2] Ulipristalacetat, das für die Notfallkontrazeption entwickelt wurde, wurde im Mai 2009 von der European Medicines Agency und im August 2010 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassen. [3,4] Gegenwärtig ist es in Indien nicht erhältlich.


Präklinische Studien


Präklinische Studien weisen darauf hin, dass Ulipristalacetat an humane Progesteron- und Glucocorticoid-Rezeptoren bindet. Schwache und vernachlässigbare Affinität wurde für die Androgen-, Östrogen- und Mineralocorticoid-Rezeptoren gezeigt. Ulipristalacetat inhibierte Progesteron-induzierte endometriale Drüsenproliferation in Kaninchen. Die antiovulatorischen und antifertilen (postcoital) Aktivitäten von Ulipristalacetat wurden in Ratten untersucht. Die Fähigkeit von Ulipristalacetat, Schwangerschaften zu beenden, wurde an Meerschweinchen und Affen untersucht. [3]


Wirkmechanismus


Die primäre Wirkungsweise von Ulipristalacetat wird als Hemmung oder Verzögerung des Eisprungs angenommen. Es wurde gezeigt, dass eine einzige mittlere Follikeldosis das Wachstum von Bleifollikeln unterdrückt. Bei vorheriger Gabe oder in einigen Fällen unmittelbar nach dem Anstieg des Luteinisierungshormons (LH) hemmte Ulipristalacetat 100% der follikulären Rupturen. Sogar am Tag des LH-Peaks konnte Ulipristalacetat den Eisprung für 24-48 Stunden nach der Verabreichung verzögern; im Gegensatz zu Levonorgestrel. [1] Eine frühe luteale Verabreichung von 10-100 mg Ulipristalacetat führt auch zu einer verringerten Dicke des Endometriums, einer verzögerten histologischen Reifung, gekoppelt mit Veränderungen der Progesteron-abhängigen Implantationsmarker, die anschließend die Implantation hemmen können, indem der Uterus weniger empfänglich für den Trophoblasten gemacht wird ]


Pharmakokinetik


Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg wird Ulipristalacetat schnell resorbiert, wobei eine maximale Plasmakonzentration von 176 ± 89 ng / ml etwa 0,5-3 Stunden nach der Einnahme auftritt, abhängig davon, ob das Arzneimittel im nüchternen Zustand oder danach eingenommen wird eine Mahlzeit. Dosierungen von nicht-mikronisierten 1, 10 und 50 mg Ulipristalacetat zeigen einen proportionalen Anstieg der Serumhöchstwerte, aber die Serumspiegel aus höheren Dosen, 100 und 200 mg, sind nicht dosisabhängig, was auf eine Sättigung der Trägerstellen hindeutet. [6] Ein hoher Bindungsgrad (> 98%) tritt bei Plasmaproteinen auf. Die Verbindung wird in der Leber weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert, und die Hauptmetaboliten, die gebildet werden, sind die mono- und di-demethylierten Derivate, von denen das Erstere, 3877A, pharmakologisch aktiv ist. Die terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt 32,4 ± 6,3 h (Daten in Datei). [7]


Nebenwirkungen


Die Nebenwirkungen, die gewöhnlich mit Ulipristalacetat assoziiert sind, wie aus den vergleichenden Studien der Phase II und III hervorgeht, sind hauptsächlich mild oder moderat, kurz anhaltend, selbstlimitierend und ähnlich bei Ulipristalacetat und Levonorgestrel. [3] Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Dysmenorrhoe, Schwindel und Rückenschmerzen. [2]


Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten


Drogen oder pflanzliche Produkte, die Enzyme, einschließlich CYP3A4, wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut usw., induzieren, können die Plasmakonzentrationen von Ulipristalacetat verringern und seine Wirksamkeit verringern, während CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, etc., können die Plasmakonzentrationen von Ulipristalacetat erhöhen. [7]


Klinische Versuche


Eine kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Nicht-Unterlegenheitsphase-II-Studie wurde von Creinin et al. Durchgeführt. [8] Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von 50 mg unmikronisiertem Ulipristalacetat mit Levonorgestrel (0,75 mg zweimal) bei 1549 Frauen im Alter von 18 Jahren und älter, die eine Notfallkontrazeption innerhalb von 72 h nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr forderten und einen negativen Schwangerschaftstest hatten (Ulipristalacetat, n = 775; Levonorgestrel, n = 774). Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Ulipristalacetat einen Trend zu höherer Wirksamkeit zeigte und statistisch nicht unterlevon Levonorgestrel (2% Nicht-Unterlegenheits-Marge) war. Es wurde auch beobachtet, dass, obwohl eine anhaltende Wirksamkeit von Ulipristalacetat bis zu 72 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr nachgewiesen wurde, die Wirksamkeit mit Levonorgestrel im Laufe der Zeit abnahm. Die Schwangerschaftsraten waren 0,9% (7 Schwangerschaften) und 1,7% (13 Schwangerschaften) in der Ulipristalacetat-Gruppe bzw. Levonorgestrel-Gruppe. In Bezug auf die kontrazeptive Wirksamkeit verhinderten Ulipristalacetat und Levonorgestrel 85% bzw. 69% der erwarteten Schwangerschaften.


Eine weitere Nicht-Unterlegenheits-Studie der Phase II zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 10 mg mikronisiertem Ulipristal im Vergleich zu 50 mg unmikronisiert bei 400 Frauen über 18 Jahren zeigte, dass die 10 mg mikronisierte Formulierung der 50 mg nicht mikronisierten Formulierung nicht signifikant unterlegen war. Die verhinderte Fraktion war 52,38% im Vergleich zu 76% in der mikronisierten Formulierung unmikronisiert. Die Studie wurde anschließend verwendet, um eine geeignete Dosierungsformulierung von Ulipristalacetat zu identifizieren. [3] Die US-amerikanische FDA-Zulassung für Ulipristalacetat basierte auf einer Open-Label-Studie, bei der 1241 gesunde weibliche Probanden, die 48 bis 120 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr eine Notfallkontrazeption beantragten, Ulipristalacetat 30 mg oral erhielten. Eine statistisch signifikante Reduktion der Schwangerschaftsrate von einer erwarteten Rate von 5,5% auf eine beobachtete Rate von 2,1% (26 Schwangerschaften) wurde mit Ulipristalacetat assoziiert. Die Schwangerschaftsraten betrugen 2,3%, 2,1% und 1,3% für Intervalle von 48-72 Stunden, mehr als 72-96 Stunden und mehr als 96-120 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit im Zeitverlauf nicht abnahm. [9]


Die US-amerikanische FDA-Zulassung für Ulipristalacetat basierte ebenfalls auf einer randomisierten, einfachblinden vergleichenden, multizentrischen Nicht-Unterlegenheitsstudie, in der 2221 Frauen randomisiert einer einzigen überwachten Dosis von 30 mg Ulipristalacetat oder 1,5 mg Levonorgestrel oral verabreicht wurden. In der Gruppe mit Wirksamkeitsauswertung erhielten 1696 Frauen innerhalb von 72 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr eine Notfallkontrazeption (Ulipristalacetat, n = 844; Levonorgestrel, n = 852). Die Schwangerschaftsrate betrug 1,8% (15 Schwangerschaften) in der Ulipristalacetat-Gruppe im Vergleich zu 2,6% (22 Schwangerschaften) in der Levonorgestrel-Gruppe. Darüber hinaus betrug die Anzahl der Schwangerschaften bei Frauen, die nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr 72 bis 120 Stunden lang eine Notfallkontrazeption erhielten, bei 97 Frauen in der Ulipristalgruppe und bei 3 von 106 Frauen in der Levonorgestrelgruppe 0. Eine Meta-Analyse mit dieser Studie und Studie von Creinin et al. [8] zeigte, dass während 0 bis 72 Stunden 22 Schwangerschaften (1,4%) bei 1617 Frauen in der Ulipristalacetat-Gruppe und 35 Schwangerschaften (2,2%) bei 1625 bestanden Frauen in der Levonorgestrel-Gruppe (P = 0,046). [2]


Es gibt eine weitere Studie zur Unterstützung der oben erwähnten Wirksamkeitsstudien von Ulipristalacetat. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie wurde entwickelt, um die Fähigkeit von Ulipristalacetat zu bestimmen, die Follikelruptur zu blockieren, wenn es mit einem Follikel von ≥ 18 mm verabreicht wird. In dieser Studie trugen 35 Frauen mit oralem Ulipristalacetat 30 mg und einem Placebo-Zyklus bei. Follikuläre Rupturen traten nach Verabreichung von Ulipristalacetat in 20/34 Zyklen (59%) für mindestens 5 Tage nicht auf, während in allen Zyklen innerhalb von 5 Tagen nach der Plazebo-Einnahme eine Ruptur erfolgte. Wenn Ulipristalacetat vor dem Beginn des LH-Anstiegs oder nach dem Beginn, jedoch vor dem LH-Peak, verabreicht wurde, trat innerhalb von 5 Tagen in 8/8 (100%) bzw. 11/14 (78,6%) Zyklen keine Follikelruptur auf . Im Gegensatz dazu wurde, wenn Ulipristalacetat nach dem LH-Peak gegeben wurde, die Hemmung der Follikelruptur nur in 1/12 (8,3%) Zyklen beobachtet. Insgesamt zeigte diese Studie, dass Ulipristalacetat die follikuläre Ruptur signifikant verzögern kann, wenn es unmittelbar vor dem Eisprung gegeben wird, und möglicherweise eine Schwangerschaft verhindern kann, wenn es in der fortgeschrittenen follikulären Phase verabreicht wird, auch wenn die LH-Spiegel bereits begonnen haben, eine Levonorgestrel-Notfallkontrazeption nicht mehr ist wirksam bei der Hemmung des Eisprungs. [1] Auf der anderen Seite wurde auch berichtet, dass, da Ulipristal keine nachgewiesenen Vorteile hat, die postkoitale Kontrazeption mit einem besser bewerteten Medikament Levonorgestrel fortgesetzt werden sollte. [10]


Andere Hinweise


Zusätzlich zu der zugelassenen Verwendung von Ulipristalacetat als Notfallkontrazeption wurde auch gefunden, dass es bei der Behandlung von Uterusmyomen wirksam ist. Eine Studie von Nieman et al. folgerten, dass die Verabreichung von Ulipristalacetat für 3-6 Monate Blutungen kontrolliert, die Myomgröße reduziert und die Lebensqualität ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse verbessert. [11] In der PEARL I-Studie zeigte Ulipristalacetat eine statistisch signifikante überlegene Wirksamkeit gegenüber Plazebo bei der Reduzierung übermäßiger Gebärmutterblutungen und zeigte auch eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo bei der Korrektur von durch Uterusmyome verursachter und durch Myome verursachter Schmerzen verursachter Anämie. [12] In der PEARL II-Studie erwies sich Ulipristalacetat als mindestens so wirksam wie Leuprorelin bei der Verringerung übermäßiger Uterusblutungen, die durch Uterusmyome verursacht wurden, und zeigte ein statistisch überlegenes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gegenüber Leuprorelin. [13] Eine multizentrische Phase-III-Studie mit Ulipristalacetat im Vergleich zu Placebo bei Uterusmyomen wurde im Rahmen einer globalen Studie PEARL I im Clinical Trials Registry-India (CTRI) des Indian Council of Medical Research veröffentlicht. [14] Darüber hinaus berichtet CTRI auch über eine Bioäquivalenzstudie von 30 mg Ulipristalacetat-Tabletten bei gesunden indischen Frauen. [15] Die detaillierten Ergebnisse dieser indischen Studien liegen jedoch nicht vor.


Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Ulipristalacetat eine effektive Alternative zu derzeit verfügbaren Methoden zur Notfallkontrazeption nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr darstellt.


Fußnoten

Quelle der Unterstützung: Nil

Interessenkonflikt: Keine deklariert.


VERWEISE

1. Brache V, Cochon L, Jesam C, Maldonado R, Salvatierra AM, Levy DP, et al. Die sofortige präovulatorische Verabreichung von 30 mg Ulipristalacetat verzögert signifikant die Follikelruptur. Hum Reprod. 2010; 25: 2256-63. [PubMed]

2. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, Logan SJ, Casale W, Van Horn J, et al. Ulipristalacetat versus Levonorgestrel zur Notfallkontrazeption: Eine randomisierte Nicht-Unterlegenheitsstudie und Meta-Analyse. Lanzette. 2010; 375: 555-62. [PubMed]

3. CHMP-Beurteilungsbericht für EllaOne, Ulipristalacetat, Dok. Ref: EMEA / 261787/2009 Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) [Letzter Zugriff am 2011 Mär 5]. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf.

4. Neu zugelassene medikamentöse Therapien (1112) ella (Ulipristalacetat), HRA Pharma, Centrewatch. [Zuletzt abgerufen am 2011 Mär 5]. Verfügbar unter: http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-details.aspx?DrugID=1112.

5. Stratton P, Levens ED, Hartog B, Piquion J, Wei Q, Merino M, et al. Endometriale Effekte einer einzelnen früh-lutealen Dosis des selektiven Progesteron-Rezeptor-Modulators CDB-2914. Fertil Steril. 2010; 93: 2035-41. [PMC freier Artikel] [PubMed]

6. Blithe DL, Nieman LK, Blye RP, P Stritton, Passaro M. Entwicklung des selektiven Progesteronrezeptor-Modulators CDB-2914 für klinische Indikationen. Steroide. 2003; 68: 1013-7. [PubMed]

7. Gemzell-Danielsson K, Meng C. Notfallkontrazeption: Mögliche Rolle von Ulipristalacetat. Int J Frauengesundheit. 2010; 4: 53-61. [PMC freier Artikel] [PubMed]

8. Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, Wan L, Frezieres R, Thomas M, et al. Progesteron-Rezeptor-Modulator für die Notfallkontrazeption: Eine randomisierte kontrollierte Studie. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1089-97. [PMC freier Artikel] [PubMed]

9. Fein P, Mathe H, Ginde S, Cullins V, Morfesis J, Gainer E. Ulipristalacetat wurde 48-120 Stunden nach dem Geschlechtsverkehr zur Notfallkontrazeption genommen. Obstet Gynecol. 2010; 115: 257-63. [PubMed]

10. Ulipristal. Postkoitale Kontrazeption: Nicht besser als Levonorgestrel. Prescrire Int. 2010; 19: 53-5. [PubMed]

11. Nieman LK, Blocker W, Nansel T, Mahoney S, Reynolds J, Blithe D, et al. Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung mit CDB-2914 bei symptomatischen Uterusmyomen: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie. Fertil Steril. 2011; 95: 767-72. [PMC freier Artikel] [PubMed]

12. Preglem kündigt positive Phase-III-Ergebnisse für esmya an. [Zuletzt abgerufen am 2011 Mär 5]. Verfügbar unter: http://www.preglem.com/files/newspdf/PEARL%20I%20final%20press%20release_2010-German.pdf.

13. Der Partner von HRA Pharma, Preglem, gibt positive Phase-III-Ergebnisse für Ulipristalacetat bei der Behandlung von Uterusmyomen bekannt. [Zuletzt abgerufen am 2011 Mär 5]. Verfügbar unter: http://www.hra-pharma.com/downloads/20100521_PEARL_II_UPA.pdf.

14. PGL4001 versus Placebo in Uterusmyomen (PEARL I) [Zuletzt abgerufen am 2011 Apr 15]. Verfügbar von: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755755.

15. ICTRP-Suchportal. [Letzter Zugriff am 2011 Apr 15]. Verfügbar unter: http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=CTRI/2009/091/000518.


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