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Abiraterone-Acetat, 154229-18-2,

Abiraterone-Acetat, 154229-18-2

Aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie

Abiraterone-Acetat 154229-18-2 (INN, USAN, BAN, JAN) (Marke Namen Zytiga, Abiratas, Abretone, Abirapro) ist eine steroidale Antiandrogene, speziell ein Androgen-Synthese-Hemmer, in Kombination mit Prednison metastasiertem Kastration-resistenten Prostatakrebs (ehemals Hormon-Resistenz oder Hormon-resistentem Prostatakrebs) – d. h. Prostatakrebs reagiert nicht auf Androgen-Entzug oder mit Androgen-Rezeptor-Antagonisten verwendet. Es ist ein Prodrug, der Wirkstoff Abiraterone und wird unter dem Handelsnamen Zytiga vermarktet. Darüber hinaus Intas Pharmaceuticals vermarktet das Medikament unter dem Handelsnamen Abiratas, Cadila Pharmaceuticals vertreibt die Droge als Abretone und Glenmark Pharmaceuticals als Abirapro.


Nach einer beschleunigten sechsmonatige Überprüfung wurde Abiraterone-Acetat 154229-18-2 im April 2011 von der US Food and Drug Administration (FDA) genehmigt. [1] [2] in klinischen Studien der Phase III es erweitert die mittlere Überlebenszeit um 14,8 Monate gegenüber 10,9 Monaten Placebo und die Testversion war früh gestoppt, weil das erfolgreiche Ergebnis.

Medizinischen Verwendung [Bearbeiten]

Abiraterone-Acetat 154229-18-2 ist für die Anwendung in Kombination mit Prednison als Behandlung von metastasiertem Kastration-resistenten Prostatakrebs indiziert. [3] [4] [5] [6] Es hat die FDA (28. April 2011), EMA (23. September 2011), MHRA (5. September 2011) und TGA (1. März 2012) Zulassung für diese Indikation erhalten. [3] [4] [5] [6] in Australien ist die pharmazeutische Leistungen System fallenden, wenn Kastration-resistenten Prostatakrebs zu behandeln benutzt wird und in Kombination mit Prednison/Prednisolon gegeben (unter den Bedingungen, dass der Patient nicht aktuell, Chemotherapie ist entweder beständig oder intolerant von Docetaxel, hat einen WHO-Performance-Status von < 2 und seine Krankheit nicht inzwischen progressiven da Behandlung mit Abiraterone PBS staatlich subventionierten Acetat begonnen hat). [7]


Schädliche Wirkungen

Nebenwirkungen nach Frequenz: [3] [4] [5] [6] [8]

Sehr häufig (> 10 % Häufigkeit):


Infektion der Harnwege

Hypokaliämie

Hypertonie

Durchfall

Periphere Ödeme

Häufig (1-10 % Häufigkeit):


Hypertriglyceridämie

Sepsis

Herzinsuffizienz

Angina pectoris

Arrhythmie

Vorhofflimmern

Tachykardie

Dyspepsie (Verdauungsstörungen)

Ausschlag

Erhöhte Alaninaminotransferase

Aspartat-Aminotransferase erhöht

Frakturen

Hämaturie

Gelegentlich (0,1-1 % Häufigkeit):


Nebenniereninsuffizienz

Myopathie

Rhabdomyolyse

Seltene (< 0,1 % Häufigkeit):


Allergische alveolitis

Kontraindikationen [Bearbeiten]

Kontraindikationen sind Überempfindlichkeit gegen Abiraterone-Acetat 154229-18-2 bei Frauen, die sind oder schwanger werden. Hinweise enthalten: [8]


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schweren Grundlinie

Patienten mit minéralocorticoïdes

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie

Patienten mit unkorrigierten Hypokalämie

Patienten mit Adrenocorticoid Insuffizienz

Hepatotoxizität, die aus der Behandlung mit Abiraterone-Acetat 154229-18-2

Wechselwirkungen

Abiraterone-Acetat 154229-18-2 ist ein Substrat von CYP3A4 und sollte daher nicht bei Patienten gleichzeitig unter starken CYP3A4-Hemmern oder Induktoren verabreicht werden. [8] ebenso es hemmt CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 und daher sollte nicht gegeben werden Patienten, die mit Substraten eines dieser Enzyme, die einen engen therapeutischen Index haben gleichzeitig behandelt wird. [8]


Wirkmechanismus

Abiraterone, der aktive Metabolit von Abiraterone-Acetat 154229-18-2, hemmt CYP17A1, die als zwei Enzyme manifestiert, 17α-Hydroxylase (IC50 = 2.5 nM) und 17,20-Lyase (IC50 = 15 nm) (Sechsfache selektiver Hemmung des 17α-Hydroxylase über 17,20-Lyase), [9], werden in den Hoden, Nebennieren und Prostata-Tumor-Gewebe ausgedrückt. CYP17 katalysiert zwei sequentielle Reaktionen: (a) die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron in ihre 17α-HYDROXYDERIVATE durch seine Aktivität 17α-Hydroxylase und (b) die nachfolgende Bildung von Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion, bzw. durch seine 17,20-Lyase-Aktivität. [10] DHEA und Androstendion sind Androgene und Vorstufen von Testosteron. Hemmung der CYP17-Aktivität von Abiraterone verringert somit zirkulierende Niveaus der Androgene wie DHEA, Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT).

Abiraterone dient auch als ein Antagonist der Androgenrezeptor (AR) (zum Teil) und als Inhibitor der Enzyme-3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, CYP11B1 (Steroid 11β-Hydroxylase), und andere CYP450s (z.B., CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4). [8] [11]


Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Abiraterone-Acetat 154229-18-2, in der kommerziellen Zubereitung enthaltenen Prodrug Form in die aktive Form, Abiraterone konvertiert; Diese Konvertierung ist wahrscheinlich Esterase-vermittelte und nicht CYP-vermittelten. Verwaltung mit Lebensmitteln erhöht Absorption der Droge, so hat das Potenzial, erhöhte und sehr Variable Belichtungszeiten führen; das Medikament sollte auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach dem Essen verzehrt werden. Das Medikament ist sehr stark Protein gebunden (> 99 %), und wird in der Leber metabolisiert durch CYP3A4 und SULT2A1 zu inaktiven Metaboliten. Die Droge wird durch Kot (~ 88 %) und Urin (~ 5 %) mit einem Terminal Halbwertszeit von 12 ± 5 Stunden ausgeschieden. [ 12]


Geschichte

In den frühen 1990er Jahren festgelegten Mike Jarman, Elaine Barrie und Gerry Potter des Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics innerhalb des Institute of Cancer Research in London, um medikamentöse Behandlungen für Prostatakrebs zu entwickeln. Ausgehend von der Droge Ketoconazol, entwickelten sie Abiraterone als effektivere Variante, wie man ein Patent in 1993 und veröffentlichen das erste Papier beschreibt die Droge im Folgejahr. [13] [14] Rechte für die Vermarktung des Medikaments wurden BTG plc, ein Spezialist mit Sitz in Großbritannien-Healthcare-Unternehmen zugeteilt. BTG lizenzierte dann das Produkt Cougar Biotechnologie die Entwicklung des kommerziellen Produkts begann. [15] im Jahr 2009 erwarb Cougar von Johnson & Johnson entwickelt und vertreibt das kommerzielle Produkt und führt die laufende klinische Studien um seiner klinischen Verwendung zu erweitern. [16]


Abiraterone-Acetat wird von der Europäischen Arzneimittelagentur zugelassen. [17] bis Mai 2012 hat das National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Konsum der Droge innerhalb des NHS aus Gründen der Wirtschaftlichkeit nicht empfohlen. Diese Position wurde aufgelöst, wenn der Hersteller überarbeitete Kosten übermittelt. [18] die Verwendung beschränkt sich derzeit auf Männer, die bereits einer Docetaxel-haltigen erhalten haben Chemotherapie. [19] [20]


Klinische Studien

Eine Phase-III-Studie bei Probanden zuvor mit Docetaxel begann im Jahr 2008 behandelt. [21] eine placebokontrollierte randomisierte Phase III-Studie bei Patientinnen mit Kastration-resistentem Prostatakrebs Chemotherapie-naiven sind eröffnet im April 2009 zur Abgrenzung. [22] [23]


Im September 2010 fand ein unabhängiges Gremium, dass die vorläufigen Ergebnisse der Phase-III-Studie in vorbehandeltem Docetaxel, die Patienten so erfolgreich waren, hätte es unmoralisch ist, die Hälfte der Teilnehmer der Studie unter Placebo zu halten, und alle Patienten begann das Medikament erhalten. [2] Insgesamt konnte überleben um 3,9 Monate gemäß dieser Studie (14,8 Monate gegenüber 10,9 Monaten für Placebo) gesteigert werden. Es wurde von der FDA im April 2011 genehmigt. [24]


Die ersten klinischen Studien wurden im Jahr 2004 betrieben. [25] eine neuere [wann?] studieren in nicht vorbehandelten Patientinnen im Jahr 2007 gemeldet hatte, dass Abiraterone-Acetat 154229-18-2 induzierten Rückgang der Prostata spezifisches Antigen (PSA) in bis zu 70 % der Patienten sowie radiologische Schrumpfung der Tumore, Symptom-Verbesserung, Normalisierung der Lactat-Dehydrogenase. [26] jedoch warnte andere im Jahr 2008, dass es war zu früh, zu wissen, ob Abiraterone Behandlung lange Begriff Nutzen haben wird. [27] [28]


Ergebnisse von zwei Phase-II-Studien zeigen, dass Abiraterone-Acetat kann Prostata-spezifisches Antigen (PSA) senken, als auch Tumoren zu verkleinern. [29] viele der 21 Männer in der Phase II Studien berichteten bedeutenden Verbesserungen in ihre Lebensqualität und mehrere konnten die Einnahme von Morphium, gesteuert von den Schmerzen, die nach der Krebs in ihren Knochen ausgebreitet. [30] im Durchschnitt war progressionsfreies Überleben (PFS) verlängert von 161 Tage bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt worden war und von 236 Tage bei Chemotherapie-naiven Patienten. [31] Phase II-Studien der Abiraterone-Acetat Wirksamkeit bei Patienten, die eine Chemotherapie (33 Patienten) fand eine mediane Zeit bis zum Fortschreiten der PSA von 48 Wochen noch nicht erhalten haben. Eine weitere Phase II-Studie bei Patienten, die vorherige Behandlung mit Docetaxel (47 Patienten) nicht hatte zeigte eine mediane Zeit bis zum Fortschreiten der PSA 24 Wochen. [32]


A phase I / II klinische Bewertung Abiraterone-Acetat bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs ist ebenfalls im Gange. [23] [33]


Eine kleine Studie ergab, dass Abiraterone-Acetat 154229-18-2 eliminierte oder nahezu eliminiert Tumoren in etwa ein Drittel der Männer, deren Krankheit hatte noch nicht über die Prostata hinaus verbreitet aber galt wahrscheinlich tun. [34] [35] [36]


Eine doppelblinde Phase III randomisierte kontrollierte Studie untersuchte die Anwendung der Abiraterone-Acetat bei Männern mit metastasiertem Kastration-resistenten Prostatakrebs keine vorherige Chemotherapie. Sie zufällig zugewiesen 1.088 Patienten erhalten Abiraterone-Acetat 154229-18-2 (1000 mg) plus Prednison (5 mg zweimal täglich) oder Placebo plus Prednison. Radiografische mediane progressionsfreie Überleben betrug 16,5 Monate mit Abiraterone Acetat – Prednison und 8,3 Monate mit Prednison allein (Hazard-Ratio (HR) = 0,53; 95 % Konfidenzintervall (CI), 0.45-0,62; P < 0,001). Nach einem medianen Follow-up Zeitraum von 22,2 Monaten wurde mit Abiraterone Acetat – Prednison (Median nicht erreicht vs. 27,2 Monate für Prednison allein; Gesamtüberleben verbessert. HR = 0,75; 95 % CI, 0,61-0,93; P = 0,01). [37]


Siehe auch

Orteronel

VT-464

Galeterone

Enzalutamide

Apalutamide

Cyproteronacetat

Ketoconazol

Aminoglutethimide


Referenzen

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